A trama se passa no ano de 1838, sendo narrada por um escritor que reconta os eventos de como a peste assolou a pequena cidade Wisborg. O jovem Hutter (Gustav von Wangenheim) é incumbido pelo chefe a viajar até a Transilvânia para realizar uma venda de imóveis ao misterioso Conde Orlok (Max Schreck). Lá, Hutter descobre que Orlok é um sujeito sinistro e o Conde se encanta pela esposa de Hutter, Ellen (Greta Schröder) ao vê-la em uma foto. Assim o Conde decide comprar uma propriedade próxima à de Hutter e sua chegada traz desgraça para a pequena cidade.
Como é possível ver por esse breve sumário, a trama é basicamente uma adaptação do Drácula escrito por Bram Stoker, levando aos cinemas o folclore de vampiros. O roteiro de Nosferatu, por sinal, foi escrito por Henrik Galeen, responsável por incursões anteriores do cinema alemão no gênero do horror, tendo trabalhado em O Estudante de Praga (1913) e escrito o roteiro de O Golem (1920).